記事紹介：長期的なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用・・・脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧といった致死的疾患のリスクが上昇？

グリベックが出て14年、第二世代が出て6年経つので、そろそろ遂に長期的なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用の話も出てきたようですね。やっぱりどっかでドラッグオフにチャレンジせないといかんなぁ。

以下引用（下線はブログ作成者が追加）：

土曜日血液学会関東地方会に参加しました。どちらかというと各病院で問題のあった症例の検討発表会という内容のものです。当院からも珍しい症例を出してきました。
　その中で、慢性骨髄性白血病のお薬、分子標的医療薬のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用についての報告が２題ありました。
　最近４種類目の薬も認可され、慢性骨髄性白血病はエイズと同じように死なない病気に変化しているのですが、長期間使うことでどうも副作用として脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧といった致死的疾患のリスクが上昇するのではといった報告が上がってきているのです。
　チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の出現で、幹細胞移植をしなければ５年以内に７０％以上が急性白血病に至り致死的であった慢性骨髄性白血病は、TKIを飲めば９０％以上何もおきない疾患に変化しました。（どちらも正しい治療：お金または期待？　医者のさじ加減）
　しかし最初のTKIグリベックが出てから１４年、第２世代のTKIから６年前後の使用経験しかないため、長期の安全性というものは実はわかっていません。もちろんこの脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧等の副作用の出現はとびきり高いわけではありません。そして大部分の症例は薬をやめることで回復します。しかし不幸な転機を迎える方は残念ながらいらっしゃるのです。
　じゃあ今回の馬鹿な記事のように薬を飲まない方がよかったのではにはなりません。飲まなれば治すことのできない急性白血病で命を落としてしまったからです。だからこそ、メリットの方がデメリットより高いから副作用をしっかりわかった上で患者さんに処方するのです。（もちろん個人の価値観は様々です）

元記事:
「現役医師20人『医者が飲まないクスリ』」を読んで
薬の使い方、マスコミはもっと勉強を
http://www.m3.com/open/iryoIshin/article/305733/?category=opinion

ボシュリフの副作用（2014年9月作成の添付情報より転載）

ボシュリフ（一般名ボスチニブ）の副作用等が含まれた添付情報がPMDAのサイトにアップロードされていたので中身をみましたが、いよいよ強い薬のせいか、ほとんどの例（93.7%）で下痢になっているのと、副作用も肝機能障害（60.3%）や心障害（6.3%）、出血（15.9%）などヘビーなものが多いようです。あと、「未治療の慢性骨髄性白血病に対する本剤の有効性は確立していない。」とあくまでセカンド・サードラインとしての有効性である点も目に留まりました。

以下、探すのが面倒な添付文書より転記しております。副作用比較まとめページも更新しておきました。

副作用
副作用等発現状況の概要
国内第I/II相試験において、安全性評価対象例63例中、63例（100％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主な副作用は下痢59例（93.7％）、発疹30例（47.6％）、ALT（GPT）上昇24例（38.1％）等であった。（承認時）
海外第I/II相試験において、安全性評価対象例570例中、560例（98.2％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主な副作用は下痢453例（79.5％）、悪心237例（41.6％）、嘔吐196例（34.4％）等であった。（承認時）
重大な副作用1. 肝炎（頻度不明^注1））、肝機能障害（60.3％）肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
2. 重度の下痢（12.7％^注2））重度の下痢があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
3. 骨髄抑制（57.1％）血小板減少（33.3％）、貧血（31.7％）、白血球減少（27.0％）、好中球減少（27.0％）、顆粒球減少（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
4. 体液貯留（9.5％）心嚢液貯留（3.2％）、胸水（7.9％）、肺水腫（頻度不明^注1））、末梢性浮腫（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
5. ショック、アナフィラキシー（頻度不明^注1））アナフィラキシーを含む過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6. 心障害（6.3％）QT間隔延長（1.6％）、不整脈（頻度不明^注1））、心筋梗塞（頻度不明^注1））、心房細動（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、心電図検査や心機能検査を行う等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
7. 感染症（36.5％）鼻咽頭炎（23.8％）、胃腸炎（4.8％）、肺炎（頻度不明^注1））、尿路感染（1.6％）、敗血症（頻度不明^注1））等の感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施する等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
8. 出血（15.9％）脳出血（頻度不明^注1））、胃腸出血（頻度不明^注1））、膣出血（頻度不明^注1））、眼出血（頻度不明^注1））、口腔内出血（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施する等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
9. 膵炎（3.2％）膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
10. 間質性肺疾患（頻度不明^注1））間質性肺疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
11. 腎不全（頻度不明^注1））腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
12. 肺高血圧症（頻度不明^注1））肺高血圧症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
13. 腫瘍崩壊症候群（頻度不明^注1））腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
注1：海外で報告された副作用のため頻度不明。
注2：グレード3以上の副作用
その他の副作用
1. 皮膚（10％以上）
発疹（49.2％）
2. 皮膚（5％～10％未満）
そう痒症、脂漏性皮膚炎、ざ瘡
3. 皮膚（5％未満）
湿疹、皮脂欠乏性湿疹、白斑、光線過敏性反応、脱毛症、薬疹、皮膚乾燥、紅斑、過角化、色素沈着障害、全身紅斑、手足症候群、爪破損、丘疹、皮膚色素過剰、皮膚色素減少、蕁麻疹
4. 皮膚（頻度不明^注））
多形紅斑、剥脱性発疹
5. 精神神経系（5％～10％未満）
頭痛
6. 精神神経系（5％未満）
傾眠、不安、浮動性めまい、味覚異常、不眠症、肋間神経痛、末梢性ニューロパチー、錯感覚、末梢性感覚ニューロパチー、可逆性後白質脳症症候群
7. 循環器（5％未満）
高血圧、浮腫、末梢冷感
8. 感染症（5％～10％未満）
気管支炎
9. 感染症（5％未満）
毛包炎、膀胱炎、感染、帯状疱疹、癜風、百日咳、呼吸器感染
10. 感覚器（5％未満）
結膜炎、眼乾燥、結膜充血、難聴、メニエール病、視神経乳頭浮腫、網膜色素沈着、回転性めまい
11. 感覚器（頻度不明^注））
耳鳴
12. 呼吸器（5％未満）
咳嗽、発声障害、鼻閉、口腔咽頭痛、鼻漏
13. 呼吸器（頻度不明^注））
呼吸困難、呼吸不全
14. 心血管系（5％未満）
心拡大、僧帽弁閉鎖不全症、心室性期外収縮
15. 心血管系（頻度不明^注））
心膜炎
16. 血液（10％以上）
リンパ球減少（31.7％）
17. 血液（5％～10％未満）
好酸球増加症
18. 血液（5％未満）
フィブリノゲン増加、INR減少、INR増加、プロトロンビン時間延長、プロトロンビン時間短縮、白血球増加
19. 血液（頻度不明^注））
発熱性好中球減少症
20. 消化器（10％以上）
下痢（93.7％）、悪心（36.5％）、嘔吐（36.5％）、腹痛、口内炎、胃炎
21. 消化器（5％～10％未満）
便秘、消化不良、歯肉炎
22. 消化器（5％未満）
腹部膨満、肛門周囲痛、口内乾燥、食道炎、歯周炎、腹部不快感、裂肛、口唇炎、消化管びらん、舌炎、口腔内白斑症、便潜血、歯痛
23. 消化器（頻度不明^注））
鼓腸
24. 代謝（10％以上）
食欲減退（22.2％）、低リン酸血症
25. 代謝（5％～10％未満）
アルブミン減少、カルシウム減少
26. 代謝（5％未満）
カリウム減少、ナトリウム減少、高脂血症、総蛋白減少、アルブミン増加、カルシウム増加、クロール減少、コリンエステラーゼ減少、脱水、高血糖、抗利尿ホルモン不適合分泌
27. 代謝（頻度不明^注））
高カリウム血症
28. 膵臓（10％以上）
リパーゼ増加（20.6％）
29. 膵臓（5％～10％未満）
アミラーゼ増加
30. 膵臓（5％未満）
アミラーゼ減少
31. 腎臓（10％以上）
クレアチニン増加
32. 腎臓（5％～10％未満）
腎機能障害
33. 腎臓（5％未満）
BUN増加、尿中糖陽性、尿中蛋白陽性、尿比重異常、尿酸増加
34. 筋骨格系（5％～10％未満）
クレアチンホスホキナーゼ増加
35. 筋骨格系（5％未満）
クレアチンホスホキナーゼ減少、背部痛、筋肉痛、関節痛、筋力低下、変形性関節症、骨壊死
36. 筋骨格系（頻度不明^注））
骨痛
37. その他（10％以上）
疲労、発熱、体重減少
38. その他（5％～10％未満）
LDH増加、胸痛、血尿
39. その他（5％未満）
インフルエンザ、感覚消失、膀胱癌、悪寒、薬物過敏症、耳新生物、寝汗、胸膜炎、関節リウマチ、結膜出血、鼻出血、喀血、皮下出血
40. その他（頻度不明^注））
無力症、疼痛
頻度は、国内第I/II相臨床試験に基づく。

注：海外で報告された副作用のため頻度不明。

Why, Charlie Brown, Why?: a Story About What Happens When a Friend is Very Ill

全ての白血病患者の周りの人に読んでほしい、とても素敵な本です。

Why, Charlie Brown, Why?: a Story About What Happens When a Friend is Very Ill

Charles M Schulz

Ravette Publishing Ltd

発売日：2005-10-06

ブクログでレビューを見る»

「もし友達がvery ill（この例では白血病）になったら」という状況に対して、人としてどうすべきか、Charlie Brownの仲間たちを通じて学ぶことができる、子供だけでないいろいろな人に読んでほしいとても素敵な絵本です。

CML適応四薬の副作用比較（2014年10月ボシュリフ追加）

グリベック（イマチニブ）、タシグナ（ニロチニブ）、スプリセル（ダサチニブ）、ボシュリフ（ボスチニブ）の四薬の副作用を、グラフにして比較できるようにしてみました。（こちらのページも更新）



比べて眺めた要点を以下にまとめておきます。
→は自分の副作用状況を鑑みた個人的なコメントです。

・発疹は3つのどの薬でも3-5割の高い割合の患者で起きている
→幸いにして発症していないのは、肌が強くないことを考えるとありがたい

・血球減少や貧血といった血液系の副作用もどの薬でも出ているが、グリベック・タシグナと比べるとスプリセルの患者に特に多く血球減少は2/3前後の患者に起きている
→これはしょうがないので付き合って生活の中で慣れていくしかない

・嘔気／悪心や嘔吐はグリベック、タシグナでは発生しているがスプリセルにはない
→これは日常生活においては結構なメリット、ただし食後にきちんと飲めばほぼ回避可能というのが経験則

・第二世代のタシグナ・スプリセルは頭痛・発熱といった活動しにくくなる副作用も3割程度の患者で発生しており、さらにタシグナは高ビリルビン血症（黄疸）や高血糖、スプリセルは、浮腫や胸水といった独自の副作用も2-3割の割合で起きている
→副作用が重くなるように思えるので、グリベックが効くならありがたい

契約更改

久しぶりに軽くグリベックの副作用でむかむかしました。駅で買ったタコス・サンドイッチ一つでは、胃の中身として足りなかったようです。

来期の契約更改も終わり、ワガママ社員をやりながらも昇級してベース給与は上がったけども、今年のボーナスが会社想定よりは少なかった（会社平均よりは上だけども）ので残念です。去年のボーナスよかったから年収あんまし変わらんわ。

まあ、五月丸々有給でのんびりとか、やりたくないプロジェクトをやんわりお断りしたりとか、行かなくてもいい日は自宅サテライトオフィスとか好き勝手にやっているので一切文句は言えないかぁ。ツレにもそう言われたし。さらによく考えると今年の総労働時間は3割くらい減らせているので時給で考えると大幅増（笑）この時給で毎日2時まではたらくと外資投資銀行とかの給料になるに違いない。無理やね。

冷やしうどん

食事：冷やしうどん（納豆、大根おろし、オクラ）
副作用：ちょっと気持ち悪くなる

食事後1時間くらい散歩したら疲れたのか、少し気分が悪くなりましたが横になっていたら治りました。

朝御飯ちっくなブランチフルコース

食事：ご飯、納豆、ソーセージ、目玉焼き、お味噌汁など朝御飯ちっくなブランチフルコース
副作用：ちょっと気持ち悪くなる

少し気分が悪くなりましたが、耐えて水分を取って、歩きながら移動していると30分くらいで収まりました。食事から少し時間が空いたのがいけなかったので次回から気をつけます。

筍ご飯のおにぎり、初めての副作用での嘔吐

食事：筍ご飯のおにぎり三つ（昨日の残り）
副作用：嘔吐（1/3程度）

今日は今までで一番重く、服薬後一時間くらいして軽く（初めて）もどしてしまいました。10分くらい休んでいたら落ち着いたところで、打ち合わせを終えて、ざるそばと春野菜の天ぷらを食べられましたので、あくまで気分が悪くなったのはその時だけでした。

私見ですが、水や食事に紛れて腸まで薬が運ばれるといいのですが、食事量や水分量が少なく、胃でとどまったりすると気分が悪くなる可能性が高まる気がします。今日は服薬後しばらく動かなかったのも悪かったような気がします。まあ、たまにはこういう日もありますよね。

夕食は、日高屋で野菜たっぷりタンメンと餃子を頂きましたので大丈夫です。

メンチカツサンドイッチ、野菜ポトフ

食事：メンチカツサンドイッチ、野菜ポトフ
副作用：なし

今日も副作用なし。あえて言えば肩がこるのは副作用でしょうかねぇ。

夕食では、上野の「下町の隠れ家 れんこん」でレンコン料理を堪能しました。前の会社の同期が、山道具レンタルの社長となって、一期目からしっかり黒字を出していて流石だなと刺激を受けました。起業について、パッションありきのところから語っている（「山業界を何とかしたいと思って・・・」）姿が素敵でした。

スカンジナビア料理（外苑前 アクアヴィット）

食事：前菜、サーモンマリネ、フィレステーキ、北欧風ケーキ・デザートセット（ランチコース）
副作用：食後の移動中＠地下鉄に軽く気持ち悪くなりましたが、10分程度ですぐ収まりました

甘めのソースが多くて、もう少し味の変化がほしいなと感じました。

焼き餅、スープ、果物

食事： 海苔・醤油焼き餅、クラムチャウダー、林檎、バナナ
副作用： 30分後にすこしムカムカしましたが10分くらい横になってたら収まりました。

ブライダルフェアのお試しランチ

食事：サラダ、田舎風パテ、サーモンのマリネ、ステーキ、キャラメルアイス
副作用：接種後30分位で気持ち悪くなりましたが、座っていたら収まりました。

ブライダルフェアに参加して、付いてきたお試しランチ後に摂取しました。ランチのお味は普通。

グリベック開始後2週間、初めての検診

2週間グリベックを飲み始めて初めての検診を受けてきました。14日間のうち、飲んだあとに気持ち悪くなった日は3日程度。

血液検査が普段よりものすごく混んでおり、9時過ぎに行ったにも関わらず既に200番台で1時間も待ちました。検査結果は、白血球数が6,700/ulまで低下して正常値になりましたが、血小板数はまだ多く537,000/ulと前とあまり変わりませんでした。骨髄検査やBCR-ABL遺伝子の検査をしないとこれだけではなんとも言えないですが、とりあえず薬が効いているようでほっとはしました。

2週間後から担当の先生が変わるので、とりあえずまた2週間分のグリベックを出してもらいました。検診合わせて4.8万円。次回以降からは90日分を出してもらって、高額療養費制度に該当させないと勿体無いですね。ゆくゆくは、ロビイング活動を進めて、人工透析や血友病治療のように月1万円程度の負担という制度変更まで持って行きたいです。

和風朝食フルコース

食事：ご飯、味噌汁、焼き魚（日本風の朝食フルコース）
副作用：気持ち悪くなる（登山鉄道との相互作用の可能性あり）