記事紹介：慢性骨髄性白血病の再発を防ぐ治療薬の開発へ、広島大学グループが新しい発見（Medエッジ）

これは素晴らしいニュースです。既に治験を通っている安全な抗生物質をチロシンキナーゼ阻害剤（この研究ではイマチニブ）と一緒に取ることで、がん幹細胞をやっつけて再発可能性を下げることができるようです。まだマウス段階なのでこれから人間での治験をどんどん進めてほしいですね。

この研究は、早く治験を進めることでより多くの高額療養費にかかっている医療費を削減できますし、何より多くの患者のQoLが上がると思います。Quality Adjusted Life Years(QALYs)という概念（医療行為によって、健康な1年換算でどれだけ患者にとってインパクトがあるかを、サーベイをもとに指標化したもの。イギリスでは、1年QALYあたり2万ポンドくらいが医療費としてaffordableな限界というコンセンサスがあるようです）をPMDAも導入して、こういうQoLと医療費にインパクトがある治験はどんどん進めてほしいものです。

慢性骨髄性白血病（CML）において、抗がん剤治療後の再発の原因となる幹細胞の維持に必要な栄養源獲得のメカニズムがこのたび解明された。
　この栄養補給の阻害薬を既存の抗がん剤治療と併用することで、再発を防ぐ新しい治療法が期待される。
　広島大学などの研究グループが突き止めたもの。

Source: Med Edge, 2015

論文要旨（英語）のフォーカスはがん幹細胞の増殖メカニズムの解明にあるようです。

Understanding the specific survival of the rare chronic myelogenous leukaemia (CML) stem cell population could provide a target for therapeutics aimed at eradicating these cells. However, little is known about how survival signalling is regulated in CML stem cells. In this study, we survey global metabolic differences between murine normal haematopoietic stem cells (HSCs) and CML stem cells using metabolomics techniques. Strikingly, we show that CML stem cells accumulate significantly higher levels of certain dipeptide species than normal HSCs. Once internalized, these dipeptide species activate amino-acid signalling via a pathway involving p38MAPK and the stemness transcription factor Smad3, which promotes CML stem cell maintenance. Importantly, pharmacological inhibition of dipeptide uptake inhibits CML stem cell activity in vivo. Our results demonstrate that dipeptide species support CML stem cell maintenance by activating p38MAPK-Smad3 signalling in vivo, and thus point towards a potential therapeutic target for CML treatment.

Source: Naka K et al. 2015. 'Dipeptide species regulate p38MAPK-Smad3 signalling to maintain chronic myelogenous leukaemia stem cells.'

論文紹介：細胞遺伝学的完全寛解に1年以内に達したCML患者の5年生存率は、一般人口と変わらない

別件で論文を調べていたら2015年4月に発表された比較的最新の面白い論文に出会いました。
Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials

ポイントは2点：

1. CML慢性期患者の5年生存率は、一般人口と比べて約5%ほど悪い（For the whole population of patients with CML-CP, 5-year survival was only slightly lower than that of the matched general population (relative survival 94·7% [95% 92·1–97·4]).）
2. 治療により1年以内に細胞遺伝学的完全寛解（CCyR＝骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性細胞の割合が0％（20個中0個）の場合）に至った患者は、5年生存率は一般人口と変わらない（差がないという仮説を棄却できない）（Individuals of all ages with a report of complete cytogenetic response to treatment or deeper within 1 year had a 5-year survival similar to that of the general population.）

過去の記事見ても、自分がいつCCyRになっていたのか記録していないことがわかりましたが（確か3か月後あたりで達成していたと思うのだが）、1年でその先のMMR（分子遺伝学的効果）に至っているので、まあどう考えても2の条件を満たしていますね。

妻に話したら、「あなたが死ぬ心配はもうしていない」と言われました。CMLは本当に死なない病気になったんですね。願わくばこのまま変異もグリベック耐性も出ず、とっととドラッグオフできますように。祈

記事紹介：長期的なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用・・・脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧といった致死的疾患のリスクが上昇？

グリベックが出て14年、第二世代が出て6年経つので、そろそろ遂に長期的なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用の話も出てきたようですね。やっぱりどっかでドラッグオフにチャレンジせないといかんなぁ。

以下引用（下線はブログ作成者が追加）：

土曜日血液学会関東地方会に参加しました。どちらかというと各病院で問題のあった症例の検討発表会という内容のものです。当院からも珍しい症例を出してきました。
　その中で、慢性骨髄性白血病のお薬、分子標的医療薬のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用についての報告が２題ありました。
　最近４種類目の薬も認可され、慢性骨髄性白血病はエイズと同じように死なない病気に変化しているのですが、長期間使うことでどうも副作用として脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧といった致死的疾患のリスクが上昇するのではといった報告が上がってきているのです。
　チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の出現で、幹細胞移植をしなければ５年以内に７０％以上が急性白血病に至り致死的であった慢性骨髄性白血病は、TKIを飲めば９０％以上何もおきない疾患に変化しました。（どちらも正しい治療：お金または期待？　医者のさじ加減）
　しかし最初のTKIグリベックが出てから１４年、第２世代のTKIから６年前後の使用経験しかないため、長期の安全性というものは実はわかっていません。もちろんこの脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧等の副作用の出現はとびきり高いわけではありません。そして大部分の症例は薬をやめることで回復します。しかし不幸な転機を迎える方は残念ながらいらっしゃるのです。
　じゃあ今回の馬鹿な記事のように薬を飲まない方がよかったのではにはなりません。飲まなれば治すことのできない急性白血病で命を落としてしまったからです。だからこそ、メリットの方がデメリットより高いから副作用をしっかりわかった上で患者さんに処方するのです。（もちろん個人の価値観は様々です）

元記事:
「現役医師20人『医者が飲まないクスリ』」を読んで
薬の使い方、マスコミはもっと勉強を
http://www.m3.com/open/iryoIshin/article/305733/?category=opinion

イギリス生活（６）なんでグリベックのジェネリックがないんだろう？

こちらの記事で、日本でもCML適応のグリベックのジェネリックがたくさん出てきたことでふと、なんでイギリスにはないんだろう、という疑問に気づきました。特許の期間が長いということはないだろうし、どういうロジックなのか後ほど調べてみようと思います。

以下日本のジェネリック一覧の元記事からの引用：

高額療養費制度の収入区分変更（2015年1月1日より）

収入区分があまりに大ざっぱだと批判されていた高額療養費の年縮分が以下画像のように変わるようです（出典のPDFから貼り付け）。主に影響（負担増）を受けるのは年収が約770万円以上（健保では標準月額報酬が53万円以上、国保では年間所得600万円以上）で、ひと月当たりの自己負担限度額も3か月以上の継続負担の場合も値上がりになります。

まあ医療費全体をかんがみれば妥当な方向の改革だと思いつつ（これを受けて関東ITソフトウェア健康組合も上限を変えるかと思いきやまだ上限2万円のようですね。2014年12月28日現在）、過去の調査で年齢や年収の中央値等をみたうえでの推察では多分患者の5％が当てはまるかどうかくらいでしょうから、あまり財政的インパクトはないですね。

むしろ、マジョリティが存在するであろうゾーン（年収770万円未満）を約370万円を線引きとして二つに分けたものの、3か月以上負担が一円たりとも変わらない以上、ほとんど負担は変わらないので、つばさ支援基金が援助していたようなCML患者にとってはほとんど意味のない改革ですね。ワンコイン課金はどうなったんだろう？？

出所：厚生労働省の以下ページ
http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryouhoken/juuyou/kougakuiryou/index.html
http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-12400000-Hokenkyoku/0000068630.pdf

記事紹介：白血病薬研究で不適切関与、ブリストル・マイヤーズ （日経新聞）

今度はスプリセルを出しているブリストルも、臨床研究への不適切な関与で引っかかってますね。

製薬会社ブリストル・マイヤーズ（東京）は27日、自社の慢性骨髄性白血病の治療薬「スプリセル（一般名ダサチニブ）」に関する東京大などの臨床研究で、研究計画の作成などに社員が不適切に関与し「国の倫理指針に違反する疑いが強い」とする第三者機関報告書を公表した。（中略）報告書によると、社員が研究計画の下書きを作成し、計５千万円の寄付をするなど準備段階から労務提供や経済的支援をした。一方で研究計画書には「製薬会社からの資金提供はない」などと記載し、患者にも説明がなかったとみられる。ブ社役員は研究への社員の関与を認識しており、組織的だった。

URL：http://www.nikkei.com/article/DGXLZO78961770X21C14A0CR8000/

第三者委員会による調査報告書の本文はこちら（PDF注意）です。P56からの引用になりますが、以下のノバルティス（文中ではQ社）のグリベック（Q1剤）とタシグナ（Q2剤）との競争環境によるインセンティブの誘因がすべてを物語っている気もします。

CML は症例数が限られた疾病であり、国内で承認されている治療薬は、Q 社の Q1剤及び Q2 剤と、BMKK のダサチニブしか存在せず、その中で、本件臨床研究の準備が行われていた 2010 年末から 2011 年上半期頃は、Q2 剤及びダサチニブがファーストライン（一次治療薬）としての効能について製造販売承認を取得した時期であって、第一世代の Q1 剤から第二世代の Q2 剤及びダサチニブへの切替えがまさにこれから行われるであろう時期であった。このような大きな構図の中で、Q1 剤を投与している既存の患者を Q2 剤に切り替えるかダサチニブに切り替えるか、あるいは毎年限られた数しか発生しない新規患者について Q2 剤を投与するかダサチニブを投与するか、という「取るか取られるか」の激しい競争関係が Q 社との間に存在した。

もちろん、本件臨床研究に BMKK が協力した背景には、製薬会社として医師に対して薬剤に関するより幅広い情報を豊富に提供できるよう、副作用を含めた多様な視点からのダサチニブに関するデータを収集するという目的があったことは事実である。

しかし、他方において、以上のような Q 社との CML 治療薬市場における激しいシェア獲得競争の中で、患者に一定期間ダサチニブを処方して行われる本件臨床研究がそれ自体シェア獲得のための手段として利用されていた側面は否定できない。

（強調・下線は当ブログが追加）

ビジネスとして考えれば、一人の「お客」（という書き方をあえてしますが）を奪えば毎年数百万円以上の売り上げが立ち、製造原価は少なくほとんどが粗利でしょうから、それこそCustomer Acqusionに一人当たり数十万円を突っ込んでも全然ペイする、いや死なずに慢性化することを考えると数百万円を支払っても全然ペイしてしまいますね。これだけライフタイムバリューの将来価値が大きい事業だと、プリンタや携帯電話のようにイニシャルコストを下げてプラスそれしか使えないようにして囲い込むのが事業戦略としてはまっとうなわけで、それと倫理の問題をどうすり合わせるのか、人の生き死にをお金にするには、大組織であることが（イノベーションという観点からもですが）もうこの業界には向いていない気もします。

ボシュリフの副作用（2014年9月作成の添付情報より転載）

ボシュリフ（一般名ボスチニブ）の副作用等が含まれた添付情報がPMDAのサイトにアップロードされていたので中身をみましたが、いよいよ強い薬のせいか、ほとんどの例（93.7%）で下痢になっているのと、副作用も肝機能障害（60.3%）や心障害（6.3%）、出血（15.9%）などヘビーなものが多いようです。あと、「未治療の慢性骨髄性白血病に対する本剤の有効性は確立していない。」とあくまでセカンド・サードラインとしての有効性である点も目に留まりました。

以下、探すのが面倒な添付文書より転記しております。副作用比較まとめページも更新しておきました。

副作用
副作用等発現状況の概要
国内第I/II相試験において、安全性評価対象例63例中、63例（100％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主な副作用は下痢59例（93.7％）、発疹30例（47.6％）、ALT（GPT）上昇24例（38.1％）等であった。（承認時）
海外第I/II相試験において、安全性評価対象例570例中、560例（98.2％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主な副作用は下痢453例（79.5％）、悪心237例（41.6％）、嘔吐196例（34.4％）等であった。（承認時）
重大な副作用1. 肝炎（頻度不明^注1））、肝機能障害（60.3％）肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
2. 重度の下痢（12.7％^注2））重度の下痢があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
3. 骨髄抑制（57.1％）血小板減少（33.3％）、貧血（31.7％）、白血球減少（27.0％）、好中球減少（27.0％）、顆粒球減少（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
4. 体液貯留（9.5％）心嚢液貯留（3.2％）、胸水（7.9％）、肺水腫（頻度不明^注1））、末梢性浮腫（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
5. ショック、アナフィラキシー（頻度不明^注1））アナフィラキシーを含む過敏症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6. 心障害（6.3％）QT間隔延長（1.6％）、不整脈（頻度不明^注1））、心筋梗塞（頻度不明^注1））、心房細動（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、心電図検査や心機能検査を行う等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
7. 感染症（36.5％）鼻咽頭炎（23.8％）、胃腸炎（4.8％）、肺炎（頻度不明^注1））、尿路感染（1.6％）、敗血症（頻度不明^注1））等の感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施する等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
8. 出血（15.9％）脳出血（頻度不明^注1））、胃腸出血（頻度不明^注1））、膣出血（頻度不明^注1））、眼出血（頻度不明^注1））、口腔内出血（頻度不明^注1））等があらわれることがあるので、定期的に血液検査を実施する等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
9. 膵炎（3.2％）膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
10. 間質性肺疾患（頻度不明^注1））間質性肺疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
11. 腎不全（頻度不明^注1））腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、休薬、減量又は投与を中止する等、適切な処置を行うこと。
12. 肺高血圧症（頻度不明^注1））肺高血圧症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するとともに、他の病因（胸水、肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で、適切な処置を行うこと。
13. 腫瘍崩壊症候群（頻度不明^注1））腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。
注1：海外で報告された副作用のため頻度不明。
注2：グレード3以上の副作用
その他の副作用
1. 皮膚（10％以上）
発疹（49.2％）
2. 皮膚（5％～10％未満）
そう痒症、脂漏性皮膚炎、ざ瘡
3. 皮膚（5％未満）
湿疹、皮脂欠乏性湿疹、白斑、光線過敏性反応、脱毛症、薬疹、皮膚乾燥、紅斑、過角化、色素沈着障害、全身紅斑、手足症候群、爪破損、丘疹、皮膚色素過剰、皮膚色素減少、蕁麻疹
4. 皮膚（頻度不明^注））
多形紅斑、剥脱性発疹
5. 精神神経系（5％～10％未満）
頭痛
6. 精神神経系（5％未満）
傾眠、不安、浮動性めまい、味覚異常、不眠症、肋間神経痛、末梢性ニューロパチー、錯感覚、末梢性感覚ニューロパチー、可逆性後白質脳症症候群
7. 循環器（5％未満）
高血圧、浮腫、末梢冷感
8. 感染症（5％～10％未満）
気管支炎
9. 感染症（5％未満）
毛包炎、膀胱炎、感染、帯状疱疹、癜風、百日咳、呼吸器感染
10. 感覚器（5％未満）
結膜炎、眼乾燥、結膜充血、難聴、メニエール病、視神経乳頭浮腫、網膜色素沈着、回転性めまい
11. 感覚器（頻度不明^注））
耳鳴
12. 呼吸器（5％未満）
咳嗽、発声障害、鼻閉、口腔咽頭痛、鼻漏
13. 呼吸器（頻度不明^注））
呼吸困難、呼吸不全
14. 心血管系（5％未満）
心拡大、僧帽弁閉鎖不全症、心室性期外収縮
15. 心血管系（頻度不明^注））
心膜炎
16. 血液（10％以上）
リンパ球減少（31.7％）
17. 血液（5％～10％未満）
好酸球増加症
18. 血液（5％未満）
フィブリノゲン増加、INR減少、INR増加、プロトロンビン時間延長、プロトロンビン時間短縮、白血球増加
19. 血液（頻度不明^注））
発熱性好中球減少症
20. 消化器（10％以上）
下痢（93.7％）、悪心（36.5％）、嘔吐（36.5％）、腹痛、口内炎、胃炎
21. 消化器（5％～10％未満）
便秘、消化不良、歯肉炎
22. 消化器（5％未満）
腹部膨満、肛門周囲痛、口内乾燥、食道炎、歯周炎、腹部不快感、裂肛、口唇炎、消化管びらん、舌炎、口腔内白斑症、便潜血、歯痛
23. 消化器（頻度不明^注））
鼓腸
24. 代謝（10％以上）
食欲減退（22.2％）、低リン酸血症
25. 代謝（5％～10％未満）
アルブミン減少、カルシウム減少
26. 代謝（5％未満）
カリウム減少、ナトリウム減少、高脂血症、総蛋白減少、アルブミン増加、カルシウム増加、クロール減少、コリンエステラーゼ減少、脱水、高血糖、抗利尿ホルモン不適合分泌
27. 代謝（頻度不明^注））
高カリウム血症
28. 膵臓（10％以上）
リパーゼ増加（20.6％）
29. 膵臓（5％～10％未満）
アミラーゼ増加
30. 膵臓（5％未満）
アミラーゼ減少
31. 腎臓（10％以上）
クレアチニン増加
32. 腎臓（5％～10％未満）
腎機能障害
33. 腎臓（5％未満）
BUN増加、尿中糖陽性、尿中蛋白陽性、尿比重異常、尿酸増加
34. 筋骨格系（5％～10％未満）
クレアチンホスホキナーゼ増加
35. 筋骨格系（5％未満）
クレアチンホスホキナーゼ減少、背部痛、筋肉痛、関節痛、筋力低下、変形性関節症、骨壊死
36. 筋骨格系（頻度不明^注））
骨痛
37. その他（10％以上）
疲労、発熱、体重減少
38. その他（5％～10％未満）
LDH増加、胸痛、血尿
39. その他（5％未満）
インフルエンザ、感覚消失、膀胱癌、悪寒、薬物過敏症、耳新生物、寝汗、胸膜炎、関節リウマチ、結膜出血、鼻出血、喀血、皮下出血
40. その他（頻度不明^注））
無力症、疼痛
頻度は、国内第I/II相臨床試験に基づく。

注：海外で報告された副作用のため頻度不明。

第三世代ボスチニブがついに日本市場に

ファイザーのニュースリリースによると、9月26日付でボスチニブ（製品名ボシュリフ）の製造販売承認が得られたようです。アメリカで2012年9月、EUで2013年3月に承認されたうえで、日本で申請されたのが2013年12月（承認まで9か月、ただし同月に「前治療薬に抵抗性又は不耐容のCML」対象にオーファンドラッグ認証済み）、というのはファイザーにとっての優先順位を物語っているようで残念です。それでも、さらにCML患者、とくにグリベックもタシグナもスプリセルもダメになりそうな方にとっては朗報ですね。

イマチニブ（グリベック）の「使用上の注意」改定

PMDAがイマチニブの使用上の注意を改訂したようです。重大な副作用のうち、消化管出血に追記（因果関係が否定できない副作用症例が3例あったため）が加わった、マイナなチェンジです。リリース本文はこちら。

改定の概要
「重大な副作用」の「出血（脳出血、硬膜下出血、消化管出血）」の項を「出血（脳出血、硬膜下出血）」の項と「消化管出血」の項に改め、「消化管出血」の項に「胃前庭部毛細血管拡張症（Gastric antral vascular ectasia: GAVE）」を追記する。

記事紹介：シスメックス、白血病向け遺伝子検査試薬を発売－日本初の試薬、分子標的薬の効果把握

シスメックスのプレスリリースによると、「血液中に僅かに残った微小残存病変（Minimal Residual Disease：MRD）」（＝治療開始後に寛解状態となっても体内にわずかに残存している腫瘍細胞）を正確に検出するための「BCR-ABL1 mRNAの定量RT-PCR試薬」（＝特定遺伝子の発現量を高感度に定量するための試薬）とのことです。

残念ながら現状の日本のプラクティスからどれだけ測定精度が上がるのかは説明はありませんが、国際標準の測定法・測定値に対応する結果として海外の治験結果との比較分析がしやすくなるのではないでしょうか。

余談ですが、国内CML患者数は2011年に1万1千人ということは2014年現在は1万5千人近くになっているのでしょうか。一人当たりの年間医薬費用が400万円くらいだとすると年間600億円の負担（おそらくほぼ丸っと貿易赤字）になるので、とっととCMLに使えるグリベックの国産ジェネリックを1錠500円くらい（現状から8割引き、3割負担でも月1万8千円）の安価で出してしまうところが出てきてほしいところです（医療費抑制のためにも）。

（以下、記事の引用）

シスメックス、白血病向け遺伝子検査試薬を発売－日本初の試薬、分子標的薬の効果把握掲載日 2014年08月19日

　【神戸】シスメックスは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療効果監視に使う遺伝子検査用試薬「ｉｐｓｏｇｅｎ　ＢＣＲ―ＡＢＬ１　Ｍｂｃｒ　ＩＳ―ＭＭＲ　ＤＳ試薬」を９月初旬に発売する。
　同用途で国際標準の測定法・測定値に対応する日本初の試薬で、このほど製造販売承認を取得した。抗がん剤の一種である分子標的薬を用いた治療の効果を正確に把握できるようになる。現時点で価格は未定。
　試薬はフランスのキアゲン・マルセイユから導入し、シスメックスが国内で臨床性能試験を実施した。同社によると２０１１年の国内ＣＭＬ患者数は約１万１０００人で増加傾向にあるという。

CMR維持1年半達成

昨年末のマルク結果も検出限界以下で、CMRを無事継続していることが確認できました。これで2012年4月から2013年12月ということで1年8か月の連続になります。今回のマルクでまた何も出なければ順調に2年を突破ですね。

血液検査でも、白血球と血小板の数は、ぎりぎりとはいえ標準値の下限値を突破しました。もはや患者というよりはただの貧血気味の兄ちゃんですね、レバーでも食べないと（笑）

どうやら診療を受けている大学病院から、今行っているドラッグオフの治験にも参加できるようです。しかしながら、最初の1年は1か月ごとのマルクが必要なようで、その期間にストレスを余計に抱えたくないので、生活や仕事面の整理を済ませて、真剣に検討する必要がありそうです。

CML発病前後の白血球数の推移（千／μリットル）

CML発病前後の血小板数の推移（千／μリットル）

CML発病前後の赤血球数の推移（百万／μリットル）