イギリス生活（３）専門医（Specialst）へのアポ入れの大変さ

グリベック（コチラの綴りはGlivec）の処方のためには専門病院でのSpecialist（専門医）の面談が必要とのことで、その手配を進めたのですが思いの外大変で、薬のストックがなくなるギリギリでなんとか間に合いました。時系列で書いてみます。

• 10月後半：GP（かかりつけ医）とのメールのやり取りで、Glivecの処方にはSpecialst（専門医）に会う必要があると確認され、アポイントメントをGP経由で依頼
• 11月初旬：自分のところに何も連絡が来ないと待っていたらレターがPostで届いていたようで、一回目のアポイントメントをぶっちしてしまう（GPから連絡が来たのでぶっちしたことに気づけたが、Specialistからの電話・メール一切の連絡はなくpigeon‐hole（カレッジ内の共有郵便受け）に一枚のレターが届くのみ）
• 再度のアポイントメント依頼のために直接に電話を入れるも誰も取らずメッセージを残す。コールバックはなし。ただし、12月初旬の別日を指定しているアポイントメントレターがなぜか二枚届く
• 11月下旬：二つのアポイントメントのうち参加できない方をキャンセルしようと電話するも誰も取らずにその意図をメッセージとして残す。3回ほどメッセージを残してコールバックをお願いしたが何も連絡なし
• 今週：アポイントメントレター通りの時間に向かうも、今週はカンファレンスがあって医者がいないとのこと。何じゃそりゃ・・・何はともあれGlivecがもうすぐ切れるので必要なんだ、と主張したらSpecialst Nurseが午後に確認してPostして送るからと言われ血液検査だけを受ける
• 電話で連絡をくれるとのことで待っていたが例によって連絡はなし。17時過ぎに渡された24時間対応番号に電話をしたら、16時に帰ったとのこと・・・
• 電話では埒が明かないと確信し、翌日に再度病院を直接に訪問。そうするとようやく対応してくれて急遽アポイントメントを入れてくれることに
• 昨日：ようやくSpecialistと面談。Glivec（100mgが4錠ではなく400mgが1錠）を処方してもらう。ジェネリックも出始めているはずだが特に打診されず。不幸中の幸いは無料であったこと！！（一定期間以上滞在する学生だと無料になるようです！！What a generous country!）

Glivec of 400mg tablets

結論：最初のセットアップは、手間でも直接に会っての確認・ネゴが一番確実。

（一応補足しておくと、個別に会った方々はとてもプロフェッショナルかつナイスで、コチラの事情を鑑みてその場でとり得る最大限のアクションを取ってくれました、ただプロセス全般がdisorganiseだっただけです・・・）

なお、7月以来の半年ぶり近い血液検査の結果は相変わらずの安定の低空飛行でした。良くも悪くも変わらずです。

白血球数（WBC）の推移: Trend of the number of WBC (Thousand per ul)

血小板（PLT）の推移: Trend of the number of PLT (Thousand per ul)

赤血球数（RBC）の推移: Trend of the number of RBC (Million per ul)

記事紹介：第三世代のポナチニブは遺伝子変異の有無に関わらずCMLに有効（ケアネット）

遺伝子変異の有無にかかわらず有効とはすごいですね、あとは気になるのは副作用だが。。。

Source: http://www.carenet.com/news/journal/carenet/36702

新規TKIポナチニブ、治療抵抗性の慢性骨髄性白血病に効果／NEJM

　新規チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）ポナチニブ（国内未承認）は、既治療の慢性骨髄性白血病（CML）およびフィラデルフィア染色体陽性（Ph陽性）急性リンパ性白血病（ALL）の治療として、病期や遺伝子変異の有無にかかわらず有効であることが、米国・テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのJ.E. Cortes氏らが実施したPACE試験で示された。CMLの1次治療にはイマチニブ（商品名：グリベック）が頻用され、高い奏効率が示されているが、約40％の患者で治療抵抗性または耐用不能な有害事象が発現する。治療抵抗性の主な原因はBCR-ABLキナーゼの変異とされるが、ポナチニブはT315I変異により既存のTKIに抵抗性を示す変異型および野生型BCR-ABLに対し強力な作用を有する経口TKIだという。NEJM誌2013年11月7日号（オンライン版2013年11月1日号）掲載の報告より。

CML薬の2022年までの日本市場予測分析レポート

CML薬の日本市場予測・分析なんていうレポート（Chronic Myeloid Leukemia (CML) - Japan Drug Forecast and Market Analysis to 2022）が世の中にはあるもんなんですね。これによると、日本はCMLの世界第二位の市場で、その理由としては

• （人口自体の多さとおそらく高齢化に伴い）患者数自体が多く、
• （国民皆保険制度のお陰で）比較的に高い割合で治療を受けており、
• （高額医療費制度のお陰で）新しい、すなわちより薬価は高価な、第二世代の新薬に移行することも可能であり、
• さらに、ジェネリック医薬品の浸透が低いため、パテントが切れても市場を奪われる可能性が低い

といった要素が挙げられているようです。同じくサマリーでグリベックとスプリセルが触れられているのにタシグナの名前がないのも市場の現状を表しているのかもしれないですね。
（中身を読めないのであくまで概説からの推測ですが）

Source: http://www.reportlinker.com/p01190423-summary/PharmaPoint-Chronic-Myeloid-Leukemia-CML-Japan-Drug-Forecast-and-Market-Analysis-to.html

イギリス生活（２）冬の到来と意外に高い湿度

冬がやってきました。今晩はケンブリッジの気温はマイナス二度まで下がるようです。涙

A view from the 4th floor terrace of the Judge Business School

一方で、湿度はさすがイギリスというか80-90%前後と高く（なので場所によっては下の写真のように霧っぽくなります）乾燥しやすい自分としてはそこまで気を使わなくてもよいので実はありがたいです。

Very misty night, a midnight drive back from Peterborough to Cambridge 

イギリス生活（１）：かかりつけ医（GP）の登録とコミュニケーション

紅葉が素敵なシーズンになりましたね（以下はCambridge University Botanic Gardenでとった一枚）。夏前からすっかり更新をさぼっておりましたが何事もなく、イギリスで元気に生きております。

余談ですが、Sir Isaac Newtonがリンゴを落ちるのを見て重力という概念を閃いたとかいうリンゴの木の子孫もありましたが、当たり前ですが普通のリンゴの木でした。

病気関連では、かかりつけ医（GP; General Practitioner）の登録をしました。
（イギリスの医療制度についてはこちら（在英日本国大使館のサイト）をどうぞ）

まず、College Nurseの方とメールで相談して勧められたNewnman Walk Surgeryに行き、パスポートを特に見せることもなくいろいろなNHS登録に必要な書類を書いて提出して、最初のGPとのappointmentを入れました。NHSからの登録番号の書類は二週間ほどしたら届きました。

GPの先生とは、CML患者であること、こういう治療経過でグリベックを飲んできてすこぶる順調であること、将来のドラッグオフを視野にいれて日本での治療記録を維持したいこと、などを説明して理解してくれました。

こちらの治療記録等を（過去の血液検査結果と日本での担当医からのレター）コピーして渡してトライしましたが、グリベックの処方自体はやはりできないようで、専門医（Specialist）に診てもらう必要があるとのことで其方への照会をしてもらっているところです。

全般的にメールでやり取りができるので、日本よりも気軽に連絡が取れるのは、特に自分のような日常生活に問題のない慢性病患者にとっては効率的だと感じています。

記事紹介：慢性期CMLでグリベックを減らしていったら（日経メディカル）

サンプルが6名なのでなんとも言えないですが、すくなくともレスドラッグからドラッグオフへと進める動きがグリベックでも進んでいるようですね。自分もこれに将来参加するのかなあ。

Source: https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/sp/jshjsch2013/201310/533022.html

2013. 10. 16

MMRに達した慢性期CMLではイマチニブ間歇投与でMMR維持が可能【血液学会2013】

八倉巻尚子＝医学ライター

　MMR（分子遺伝学的大奏効）に到達した慢性期慢性骨髄性白血病（CML）に対し、イマチニブを間歇的に投与することにより、MMRが維持され、一部の患者で完全休薬に移行できたことが、日本成人白血病治療共同研究グループ（JALSG）のフェーズ1/2試験で確認された。10月11日から13日まで札幌市で開催された第75回日本血液学会学術集会で、埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科の石川真穂氏らが発表した。

　イマチニブ治療において、経済的な負担や副作用、挙児希望などにより、イマチニブ投与の中止を希望するCML患者がいることから、安全に減量あるいは中止することが求められていた。

　そこで、イマチニブによりMMRに達した成人慢性期CML患者を対象に、イマチニブを間歇投与で段階的に減量する試験が実施された。主要評価項目はMMR維持効果、副次評価項目は無増悪生存率、副作用の軽減、再投与に対する反応性とした。

　登録基準として、イマチニブ投与後3カ月以内にCCyR（細胞遺伝学的完全奏効）に到達し、その後MMRが24カ月以上維持している慢性期CMLで、イマチニブ（400mg）が継続投与されている患者とした。
　
　治療は、イマチニブの25 ％減量（12週投与4週休薬）を2サイクル、50％減量（12週投与12週休薬）を2サイクル行った後に、効果判定して、MMRが維持された場合は3サイクル目に移行し、CMRn（骨髄定性PCR陰性）が確認された場合は100％減量とした。

　試験には6人が登録された。計画では25人の登録が予定されていたが、投与後3カ月でCCyRの確認をしていない、第二世代チロシンキナーゼ阻害剤を選択している、骨髄検査を頻回に行う必要があるといった理由から患者集積が進まなかったという。患者の年齢中央値は56.5歳、男性が4人で、イマチニブ投与期間は67.5カ月、登録前のMMR維持期間は51.5カ月で、全員がCMR（分子遺伝学的完全奏効）の状態だった。登録理由（複数回答）は、経済的負担が4人、副作用が3人、挙児希望が1人、drug freeが1人だった。

　この結果、MMR維持効果は66.7％、CMR維持効果は50％だった。またCCyR喪失、CHR（血液学的完全奏効）喪失、AP（移行期）・BC（急性転化期）への病態移行、死亡といったイベントは発生せず、無増悪生存率は100％であった。完全休薬ができたのは2人（いずれも女性）だった。

　MMR喪失が2人に認められたが、イマチニブ再投与12週でCMRに回復した。ただしMMR喪失例では25％減量（4週休薬）で骨髄定性PCR陽性化が認められたことから、「50％減量を行う際は注意が必要」とした。治療開始時に骨髄定性PCR陽性、定量PCR陰性だった1人は、間歇投与を繰り返すことで、骨髄定性PCRが陰性化した。

　MMR維持例とMMR喪失例を比較した結果、MMR維持例では女性、Sokalスコアの低リスク、イマチニブ投与期間が長い（60カ月以上）傾向が見られた。

　これらの結果から石川氏は、「今回の試験は少数例であり、イマチニブ間歇投与は1つの選択肢として考えている」とし、「休薬成功の可能性も現時点では予測が難しいため、注意深い分子モニタリングが必要である」とした。

グリベック（イマチニブメシル酸塩）のジェネリック薬が2013年12月に上市？！

製薬会社のニプロが、グリベック（これは一般名なので、正式にはイマチニブメシル酸塩）のジェネリック薬の2013年12月の上市を予定するようです。

薬価収載のお値段が気になるところですね。高額医療費の問題がメディアに取り上げられているので、標準的なジェネリック薬の値下げ幅でも大きめの思い切って新薬の2割（600円前後、8割値引き）くらいまで下がるといいな、という希望的観測気球だけ上げておきます。

しかしながら、仮に一錠600円になったとしても、3か月分処方として医療費が21万6千円で3割負担で64,800円なので、少し楽になるのは高額所得者と一般所得の多数回該当前の方だけで、つまり大多数を占め医療費負担に一番苦しんでいるであろう多数回該当の一般所得者にとっては負担額が変わらない話ですね。。。残念。

以下、ニプロ社IR資料より（協調は筆者）

http://www.nipro.co.jp/ja/ir/library/2013/60th/session_docu2.pdf

グリベック飲み始めて2年のマルク結果は、半年間CMR維持(^ ^) v

白血球と血小板はいい感じに戻してきた（血小板は完全に通常成人男性圏内に）のですが、赤血球が少し減ってしまいました。まあ後者は統計誤差の範囲だと思いますが。

確か、血小板が一番早く作り替えらるはずなので、次回はこの調子で一番回転が遅い赤血球も回復しているといいのですが。

2月の骨髄検査の結果も分子遺伝学的完全寛解（complete molecular response; CMR）で、これで初めてCMRになった2012年8月（記事は9月）から継続2回目ですね。ドラッグオフへのチャレンジがかなり現実的になって来ました。次回はいよいよ出国前最後のマルクになりそうです。

白血球数の推移


血小板数の推移


赤血球数の推移


ヘマトクリットの推移

がん細胞を生む「がん幹細胞」-白血病で薬剤候補化合物、機構解明が治療のカギ（日刊工業新聞）

抗がん剤で完治しないのは冬眠状態になっている白血病幹細胞があって、その状態を維持するたんぱく質を特定できたので、あとはそのたんぱく質を阻害するプロセスと化合物を特定して、通常の抗がん剤と一緒に飲めば完治するかも、という話ですね。生きている間には、CMLは本当に普通に完治する病気になりそうです。

以下日刊工業新聞より転載。

がん細胞を生む「がん幹細胞」-白血病で薬剤候補化合物、機構解明が治療のカギ
掲載日 2013年5月18日
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　がん細胞を生み出す元になる 「がん幹細胞」。 最近、血液のがんである白血病のがん幹細胞 （白血病幹細胞） に関連して、理化学研究所と九州大学から研究成果が報告された。 がん幹細胞を攻撃することで、がんの再発を防ぎ、根治に結びつくと期待されている。（陶山陽久）
　今月、急性骨髄性白血病 （AML） の原因となる白血病幹細胞を死滅させる化合物を特定することに、理研統合生命科学研究センターの石川文彦主任研究員らのグループが成功し、米科学誌に発表した。 既存の抗がん剤で白血病のがん細胞を攻撃しても、白血病幹細胞が残存していると再発の原因になると考えられており、今回の化合物は再発を繰り返すタイプの AML に有効となる可能性があるという。

投与した化合物の濃度に応じて患者
由来の白血病幹細胞（黒い塊）が死
滅（＝理化学研究所提供）
　白血病幹細胞を標的にした治療法の開発に取り組んでいる同グループは、 2010 年に白血病幹細胞に特徴的な 25 種類の標的分子を見つけていた。 今回はその中で、リン酸化酵素 「HCK」 の働きを阻害する化合物を数万種類の候補化合物から特定した。
　わずかな投与量でも、効果的に白血病幹細胞を死滅させることができ、 「 HCK 以外の酵素活性には影響を与えにくいため副作用も少ないと考えられる」 （石川主任研究員） という。
　国立がん研究センター研究所造血器腫瘍研究分野の北林一生分野長によると、既存の抗がん剤で 8 割の AML 患者は病状が良くなる （寛解） が、そのうち半数は再発するという。 そのため、 「白血病幹細胞を標的にすることで根治に結びつく可能性がある」 （北林分野長） と指摘。 ただ、 「同じ AML でも発症原因の遺伝子変異の仕方でさまざまなタイプがあり、タイプに合わせた治療法や治療薬が求められる」 （同）。
　がん幹細胞に既存の抗がん剤が効きにくい原因は、がん幹細胞はがん細胞と異なる細胞周期を持ち、普段は冬眠状態のようになっているためと考えられている。 九州大学生体防御医学研究所の中山敬一主幹教授らのグループは、慢性骨髄性白血病 （CML） の原因となるがん幹細胞に関して、冬眠状態の維持に働くたんぱく質 「Fbxw7」 を特定したと 3 月に発表した。
　同たんぱく質を阻害することでがん幹細胞が静止期を脱してがん細胞になり、既存の抗がん剤治療や放射線療法が有効になると期待される。
　がん幹細胞の存在は胃がんや肝臓がんなどさまざまな臓器に発生するがんでも報告されている。 一方、がん幹細胞の詳しいメカニズムはよく分かっていない。 横浜市立大学の梁明秀教授はヒト iPS 細胞 （万能細胞） を使い、がん幹細胞を人工的に作り出すことに成功しており、今後、こうした技術を応用してがん幹細胞のメカニズム解明と新たな治療法の開発が求められている。
 

抗がん剤グリベックの「改良版」に特許認めず、インド最高裁

こちらも同じ関連記事です。

（以下転載）

http://www.afpbb.com/article/life-culture/health/2936698/10525327?ctm_campaign=txt_topics抗がん剤グリベックの「改良版」に特許認めず、インド最高裁

• 2013年04月01日 18:23　発信地:ニューデリー/インド

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• 【4月1日 AFP】スイス製薬大手ノバルティス（Novartis）が開発した同社の抗がん剤「グリベック（Glivec）」の改良版について、従来の薬剤と比べて著しい改善がもたらされているとして、特許の認定を求めていた裁判で、インドの最高裁は1日、原告の訴えを棄却し、特許を認めないとの判断を下した。活動家らは、発展途上国向けの低価格なジェネリック医薬品の調達が保護されたとして判決を支持している。

　グリベックはノバルティスのブロックバスター（訳注：主に年間売り上げ10億ドル以上の薬）で、特許裁判は7年間に及んだ。「世界の薬局」と呼ばれるインドの特許庁がグリベックの改良版に特許を認めなかったため、ノバルティスは体内への吸収が容易になったことを挙げ、グリベックの改良版には著しい改善点があるとして、特許の認可を求めていた。
　だが、インドの最高裁は、この医薬品がインドの法律の求める「新規性や発明性の評価を満たさなかった」とし、訴えを退けた。
　インドの法律は、医薬品にわずかな改良を加えるだけで新たな特許を取得する「エバーグリーニング」と呼ばれる医療業界の手法を禁止しており、今回の判決により、医薬品メーカー各社は今後もグリベックのジェネリック医薬品製造を続けることができる。
　今回の裁判は、多国籍製薬会社の特許がどこまで保護されるのかを判断する上で大きな影響力があるとして、高い注目を集めていた。(c)AFP/Penny MacRae

ノバルティス、インドで敗訴（swissinfo.ch）

ついに判決がでたようです。インドではグリベックの特許保護は認めないとのこと。

このような訴訟が続いてしまうと、その国では製薬ビジネスはできなくなりますが、
それまでに国内メーカーが育っていればよい、という判断でしょうか。。。
（以下転載）
http://www.swissinfo.ch/jpn/detail/content.html?cid=35372804

International Service of the Swiss Broadcasting Corporation
負けた闘い
ノバルティス、インドで敗訴敗訴した医薬品大手のノバルティスは今後、インドへの投資に消極的になりそうだ (Keystone)
swissinfo.ch
2013-04-02 13:51
インドにおける、抗がん剤「グリベック（Glivec）」の特許をめぐり７年間続いていた訴訟で、スイスの製薬大手ノバルティスの敗訴が４月１日に決まった。インド最高裁は、インド市場におけるグリベックの特許権保護を棄却した。
　訴訟が始まったのは２００６年１月。インドの特許局が、グリベックの特許を自国の市場で認めようとしなかったことが発端だった。
　その理由は、グリベックの主成分が既存薬の成分を少し変えただけのものであるため。特許局の言い分は最初の審理で通り、ノバルティスはこの判決を受け入れずに上訴。しかし、ここでも敗訴したため、新たに訴えを起こし、ニューデリーの最高裁が決断を下すことになった。
指標となる判決
　今回の特許権保護の棄却は、インド進出に力を入れている西側製薬業界の今後の指標となるはずだ。また、インドの製薬業界にとっても大きな意味を持つ。
　インド市場では、購買力のある中間層が急激に成長している。ノバルティスにとって大切なのは、そんな市場で自社製品の持つ革新性を守ることだった。それに対しインドや他の南側諸国の貧困層は、特許が認められれば、結核やエイズなどの慢性疾患、あるいはがんに効く安価な医薬品を入手できなくなると恐れた。
無念のノバルティス
　ノバルティスは１日に発表したプレスリリースで、「グリベックは世界中で認められた優れた医薬品だ。それにもかかわらず、インドはその特許を否定した。グリベックは約４０カ国で特許によって保護されている。特許は、革新的な医薬品研究開発の基礎だ」とインド最高裁の判決を残念がった。
　グリベックが入手しにくくなるという声に対しては、自社の支援プログラムを挙げて説明。インドの患者の９５％は今後もグリベックを無料で受け取ることができ、その数は１万６０００人を数える。ノバルティスは２００２年から１７億ドル（約１５８１億円）をこの支援プログラムに投資しており、グリベックの無料援助を受けていない残りの５％も、他の支援を受けたり保険をかけたりしているという。
スイスメディアの反応
　２日のスイス各紙には、「デリーの賢明でないグリベック判決」、「悪いサイン」、「疑わしいノバルティス判決」など、判決を批判する言葉が並んだ。
　ドイツ語圏日刊紙のNZZは「自国の後発医薬品（ジェネリック医薬品）産業を守れば、西側医薬品業界はインドでの新製品売り込みを控えるようになる」と予想し、「それが『貧困層にとっての勝利』かどうかは疑わしい」と続ける。
　一方、フランス語圏日刊紙のトリビューン・ド・ジュネーブ（Tribune de Genève）やヴァントキャトラー（24 heures）は、ノバルティスがインドで平手打ちを食らったと報じた。「これで、医薬品業界がまたここに帰ってくるのではないだろうか。つまり、地に足がつくのではなかろうか。自分の権力を確信した高慢なノバルティスは、壁に向かって突進したのだ」
　だが大方の見方は、ノバルティスの敗訴でインドは投資の魅力が減り、自分の首を絞めることになるというものだ。
swissinfo.ch
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ノバルティス、安価なジェネリック医薬品の排除を狙いインドで訴訟インド最高裁判所は３月下旬、スイスの製薬会社ノバルティス（Novartis）が申請していた抗がん剤「イマチニブ（商品名グリベック）」の特許をめぐる争いで判決を下す。  [...]
経済
リンク

• ノバルティス：プレスリリース［英語）

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