ノバルティスファーマのプレスリリース：グリベックとタシグナの効果比較

グリベックよりタシグナの方が効きがよいですね、という各種講演会等では言われている情報について、今さらながらのニュースリリースがノバルティスより出ていました。

ただ、担当医曰く「検出限界値以下の効果がグリベックで得られているので切り替える必要はない。このまま数年完全寛解を維持して、ドラッグオフ治験への参加を検討すべき」という状態なのでまあ気にしておらず、むしろいざというとき使える薬が残ってる分、安心です。

（以下貼り付け、後で読む用）

プレスリリース

2012年12月25日

報道関係各位

ノバルティス ファーマ株式会社

ノバルティス（スイス）が発表しましたリリースの日本語訳（要約）をご参考までにお届けします。

「タシグナ^®」のPh+慢性骨髄性白血病を対象とした
第III相臨床試験の長期フォローアップデータを発表
「グリベック^®」と比較してより深いレベルの分子遺伝学的効果を達成

• 初発および「グリベック^®」による長期治療後に「タシグナ^®」に切り替え投与を行ったフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+CML）患者さんの双方において、「タシグナ」投与により、より深いレベルの分子遺伝学的効果を達成
• 初発のPh+CML患者さんにおいて、投与開始から3カ月および6カ月の早期の時点での分子遺伝学的効果と予後の間には相関関係があることが示唆
• ノバルティスは、深いレベルの分子遺伝学的効果を維持している患者さんにおける無治療寛解の可能性を探索する新たな臨床試験を通じ、慢性骨髄性白血病への取り組みを強化

2012年12月10日、スイス・バーゼル発 - フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+CML）の初発の患者さん、および「グリベック^®」（一般名：イマチニブメシル酸塩）による長期治療後に残存病変が見られ「タシグナ^®」（一般名：ニロチニブ塩酸塩水和物）に切り替え投与を行った患者さんを対象とする2つの第III相臨床試験において、「タシグナ」が「グリベック」を上回る効果を示すことが最新のデータでさらに裏付けられました。

これら2つの試験から得られた結果は、米ジョージア州アトランタで開催された第54回米国血液学会（ASH: American Society of Hematology）年次総会で発表されました。

ENESTcmr試験の2年間のフォローアップから得られた結果では、「グリベック」による長期治療後に残存病変が見られた患者さんを「タシグナ」の投与に切り替えた場合、より深いレベルの分子遺伝学的効果^*の達成につながることが示されました¹。「グリベック」による継続投与を受けた患者さんと比較して、「タシグナ」投与に切り替えた患者さんでは、2倍以上の患者さんでBCR-ABLが検出限界値以下の状態を持続しました。治療開始から12カ月の時点と比較すると、投与群間の達成率の差は2倍以上となり、24カ月までの時点で統計的優位性が認められました（「タシグナ」切り替え投与群の22.1％に対し「グリベック」継続投与群で8.7％、p=0.0087）。ベースライン時のBCR-ABLの発現量に関わらず、「タシグナ」切り替え投与群では、「グリベック」投与群と比較してより多くの患者さんで、BCR-ABL検出値がMR4.5、または検出限界値以下を達成しました¹。これまでに公表された複数の試験によると、MR4.5を達成・維持した患者さんでは、CMLの病期の進行は認められていません^2,3,4,5,6。

ENEST試験の治験責任医師でありオーストラリア・ロイヤルアデレード病院血液内科部長兼アデレード大学臨床教授であるティモシー・P・ヒューズ医師（Timothy P. Hughes, MD, Head of the Department of Haematology at Royal Adelaide Hospital and Clinical Professor at the University of Adelaide, Australia）は次のように述べています。「より多くの患者さんが、より深いレベルの効果を早期に達成し、それが長期的な治療成果の向上につながることから、初発治療における主要な選択肢として『タシグナ』を検討すべきと考えます」

ASHでは、ENESTnd試験の4年間のランドマーク解析の結果も発表されました。この結果によると、初発時から「グリベック」ではなく「タシグナ」の投与を受けることで、3倍以上の患者さんが早期の分子遺伝学的効果（治療開始から3カ月と6カ月の時点においてBCR-ABL発現量が10％以下に減少）を達成しています⁷。研究者は、分子遺伝学的効果を早期に達成することと、将来的なMMR（分子遺伝学的寛解）とMR4.5の達成、さらに無増悪生存と全生存の間には相関関係があるとみています⁷。

ASHでは、ENESTnd試験の有効性と安全性の4年間のフォローアップデータの解析結果も発表され、その結果においても、MR4とMR4.5の達成率は「タシグナ」投与群で引き続き有意に高く、かつ「タシグナ」の優位性は経時的に高まることが示されました（MR4：1年後までに「グリベック」投与群の達成率と「タシグナ」投与群の達成率の差は9（「タシグナ」400mg 1日2回投与群）～14（300mg 1日2回投与群）ポイント、4年後までに17～24ポイント。MR4.5：1年後までの達成率の差6～10、4年後までの達成率の差14～17ポイント）⁷。投与開始から4年目の時点で、全生存は投与群間に差異は見られませんでしたが、CML関連死は「グリベック」投与群（13名）と比較して、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（5名）と400mg 1日2回投与群（4名）で有意に少ないという結果が示されました⁷。

ノバルティス オンコロジー事業部のプレジデントであるエルベ・オプノーは次のように述べています。「ASHで新たに発表されたCMLのデータから、引き続き力強い知見が得られたのは喜ばしいことです。当社は過去数十年にわたってCMLの研究に注力を重ね、CMLを致命的な疾患から慢性疾患に変える上での一端を担ってきました。私たちは、深いレベルの分子遺伝学的効果を達成・維持している患者さんにおいて、治療を安全に中止できる可能性を検証する臨床試験を通じ、この疾患の患者さんへの取り組みに新たな一章を開こうとしています」

CMLに対するノバルティスの取り組み

ノバルティス オンコロジーは、Ph+CMLを、治療可能な慢性疾患に変える上で先駆者的な役割を担ってきました。CML領域の業界リーダーとして、ノバルティスは、この疾患の研究をさらに押し進め、今後のPh+CMLの治療に再び大きな変革を起こしたいと考えています。ノバルティスは、CMLの無治療寛解、すなわち治療中止後も深いレベルの分子遺伝学的反応を維持できる可能性を検証するため、2013年初めに本格的な臨床試験プログラムを開始する予定です。世界50カ国以上の試験施設で、9件の治療中止試験が実施される予定です。

CMLは、世界における成人の全白血病症例の10％強を占めており、年間に10万人当たり1～2名が発症します^8,9。

ENESTcmr試験の詳細

ENESTcmr（Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials – Complete Molecular Response)試験は、オープンラベル・無作為化・前向き・多施設共同の第III相臨床試験で、少なくとも2年間の「グリベック」の投与を受け、CCyR（細胞遺伝学的完全寛解）は達成したものの、残存病変が確認された慢性期Ph+CMLの患者さんの分子遺伝学的効果の達成において、「タシグナ」400mg 1日2回投与群と「グリベック」標準用量（400mgまたは600mg 1日1回）投与群の間での比較を、207人の患者さんを対象に行ったものです。患者さんは、「タシグナ」400mg 1日2回投与群か、「グリベック」400mgまたは600mg 1日1回継続投与群（試験参加時と同じ用量）のどちらかの群に無作為割り付けされています¹。

主要評価項目は、「グリベック」か「タシグナ」による治療開始から12カ月時点までのCMR（分子遺伝学的完全寛解）の達成率でした。副次評価項目は、両群における分子遺伝学的効果達成率や持続期間、無増悪生存、全生存などを含みます。今回ASHで発表されたデータは、24カ月のフォローアップデータです¹。

「グリベック」による治療を受けた患者さんに比べ、「タシグナ」による治療を受けた患者さんでは、2倍以上の患者さんで、BCR-ABLが検出限界値以下の状態を持続しました。24カ月時点までに、「タシグナ」投与群に統計的優位性（「タシグナ」投与群の22.1％と比較して「グリベック」継続投与群で8.7％、p=0.0087）が見られました。12カ月までの時点と比較すると、投与群間の達成率の差は2倍以上に開きました（12カ月時点での6.7ポイント差から24カ月時点で13.4ポイント差）。ベースライン時にMR4.5未達成の患者さんにおいては、MR4.5の累積達成率は、「グリベック」継続投与群よりも「タシグナ」切り替え投与群の方が引き続き高いという結果が得られました（「タシグナ」投与群の42.9％に対し「グリベック」投与群で20.8％、p=0.0006）。治療群の間の差は12カ月時点から24カ月時点にかけて経時的に増大しました。ベースライン時にMMR、MR4、MR4.5未達成の患者さんに関して、MR4.5を達成した患者さんの割合は、いずれも「タシグナ」投与群の方が有意に高いという結果となりました（それぞれ、「タシグナ」投与群の29.2％に対して「グリベック」投与群3.6％、p=0.016、31.1％に対して11.5％、p=0.003、42.9％に対して20.8％、p=0.0006）¹。

ENESTnd試験の詳細

ENESTnd（Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials – Newly Diagnosed Patients）試験は無作為化・オープンラベル・多施設共同の第III相臨床試験で、初発慢性期のPh+ CMLの成人患者さんにおける「タシグナ」と「グリベック」の有効性と安全性を比較した、過去最大規模の国際無作為化比較試験です^7,10,11。

ENESTndは、世界の217の施設で846名の患者さんを対象に実施されています。患者さんは、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（n=282）、「タシグナ」400mg 1日2回投与群（n=281）、または「グリベック」400mg 1日1回投与群（n=283）のいずれかの群に無作為に割り付けされています。主要評価項目は治療開始12カ月時点の分子遺伝学的寛解（MMR）達成率で、副次評価項目は24カ月時点の持続的MMR達成率でした（12カ月および24カ月時点で評価した際にいずれの時点においてもMMRを達成していた患者さんの割合）。本試験におけるMMRは、RQ-PCR法による測定でBCR-ABLl遺伝子の発現量が0.1％以下と定義しています。観察期間は5年間を予定しています。「グリベック」投与群でsuboptimal response（薬剤で効果は得られているが、長期予後の観点から病状が進行するリスクを伴う状態）またはtreatment failure（効果が得られない状態）がみられた患者さんは、「グリベック」の増量や、継続試験に移行して「タシグナ」への切り替えを行うことが可能です。本年のASHで発表されたのは、最低観察期間48カ月のデータです^7,10,11。

ランドマーク解析結果は、最低観察期間4年のデータにおける投与開始から3カ月時点および6カ月時点のBCR-ABLの発現量に基づくものです。解析には、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（n=282）と「グリベック」400mg 1日1回投与群（n=283）のデータを使用しました。MMR、MR4.5、無増悪生存、全生存の比率は、3カ月時点と6カ月時点におけるBCR-ABL発現量（1％以下、1％以上10％以下、10％以上）に従ってグループ化された患者さんの間で評価されました。治療開始から3カ月時点で評価可能な患者さんにおいて、「タシグナ」投与群の9％（n=24)に対して、「グリベック」投与群では33％（n=88）で10％以上のBCR-ABLの発現がみられました。3カ月時点でBCR-ABL発現量が10％を超える患者さんは、10％以下の患者さんに比べ、将来のMMRまたはMR4.5の達成率、無増悪生存率、全生存率が有意に低いことが示されました。「グリベック」投与群に比べ、「タシグナ」投与群では、3カ月時点と6カ月時点でBCR-ABL発現量が10％を超える患者さんの数が少ないという結果が示されました。3カ月時点と6カ月時点の早期の分子遺伝学的効果は、将来のMMRおよびMR4.5達成、無増悪生存および全生存と相関関係が見られます⁷。

ENESTnd試験の4年間のフォローアップデータでは、投与開始から4年後までのMMR、MR4、MR4.5の達成率が、「グリベック」による治療を受けた患者さんに比べ、「タシグナ」による治療を受けた患者さんで有意に高いことが引き続き示されました。MR4およびMR4.5の達成率は、「タシグナ」投与群で引き続き高く、初年度から4年目にかけて「タシグナ」に優位性をもって拡大しています（MR4：1年後までの「グリベック」投与群の達成率と「タシグナ」投与群の達成率の差は9（「タシグナ」400mg 1日2回投与群）～14（300mg 1日2回投与群）ポイント、4年後までに17～24ポイント。MR4.5：1年後までの「グリベック」投与群の達成率との差6～10、4年後までの達成率の差14～17ポイント。MMRを達成した患者さんの間では、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（68％）と「タシグナ」400mg 1日2回投与群（62％）において、「グリベック」投与群（49％）よりも多くの患者さんがMR4またはMR4.5を達成しました。どの治療群においても、MR4.5達成後に病期が進行した患者さんは見られませんでした。「グリベック」投与群に比べ、「タシグナ」投与群で病期が移行期や急性転化期に進行した患者さんは有意に少数でした。いずれかの群で「タシグナ」投与を受けた患者さん（いずれもn=11）に比べ、「グリベック」投与群（n=21）では、2倍近い数の患者さんが変異を起こし、うち5名は投与2年後から3年後にかけて変異が見られました。3年目の時点の全生存率はどの治療群も同等でしたが、「タシグナ」300mg 1日2回投与群（n=5）と「タシグナ」400mg 1日2回投与群（n=4）では、「グリベック」投与群（n=14）よりも、CML関連死が少ないという結果になりました。忍容性はいずれの治療薬でも良好でした。2年目から3年目にかけて観察された新規の有害事象（AE）と臨床検査値異常はごく僅かでした。「タシグナ」300mg 1日2回投与群、「タシグナ」400mg 1日2回投与群および「グリベック」投与群で、有害事象による脱落率は、それぞれ10％、14％、11％でした¹¹。

「タシグナ^®」（一般名：ニロチニブ塩酸塩水和物）について

「タシグナ」は、90カ国以上で、「グリベック」を含む少なくとも1つの前治療に抵抗性か不耐容の慢性期または移行期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ph+CML）、また初発慢性期のPh+CML成人患者さんの治療薬として承認されています。食事の1時間以上前または食後2時間以降に1日2回、12時間毎を目安に服用してください。グレープフルーツジュースとCYP3A4阻害剤は避けてください。

「タシグナ」の重要な安全性情報

コントロール不良または重大な心疾患のある患者さん、あるいはQT間隔延長のおそれまたはその既往歴のある患者さんへの使用に当たっては注意が必要です。カリウムまたはマグネシウムの血中レベルが低い場合は、「タシグナ」の投与開始前に正常化させてください。QT間隔延長への影響については患者さんの状態を十分に観察してください。治療開始に先立ち、臨床的に示されているように、ベースラインでのECG測定が推奨されています。稀ではあるものの（0.1～1％）、重要なリスクファクターのある患者さんについて、臨床試験での突然死が報告されています。

肝機能障害、膵炎、胃の全摘手術の既往歴のある患者さんへの使用に当たっては注意が必要です。ガラクトース不耐性、重篤なラクターゼ欠損症、またはグルコース・ガラクトース吸収不良などの稀な遺伝性疾患のある患者さんは「タシグナ」を使用すべきではありません。妊娠中の「タシグナ」の服用は重大な悪影響を与える可能性があります。「タシグナ」を使用中の女性は授乳を避けてください。 最も多いグレード3または4の有害事象は（好中球減少症や血小板減少症など）血液学的有害事象で、一般に可逆的であり、通常、「タシグナ」の一時中断や減薬で管理可能です。血球数を定期的に観察してください。膵炎が報告されています。最も多い非血液学的有害事象は、発疹、掻痒、悪心、疲労感、頭痛、脱毛、筋肉痛、便秘、下痢であり、大半は軽等度から中等度でした。

処方にあたっては詳しい処方情報をご覧ください。

「グリベック^®」（一般名：イマチニブメシル酸塩）について

「グリベック」は、110カ国以上で、全ての病期のPh+CML治療薬、また、切除不能または転移性のKIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍（GIST）の成人患者さんの治療薬、KIT陽性 GIST完全切除後の成人患者さんの治療薬としても承認されています。食物または大きめのグラス一杯の水とともに服用してください。

「グリベック」の重要な安全性情報

妊娠中の「グリベック」の服用は重大な悪影響を与える可能性があります。「グリベック」は重篤な浮腫（腫脹）および重篤な体液貯留との関係が見られます。血球減少症（貧血、好中球減少症、血小板減少症）がよく見られますが、一般に可逆的であり、通常、「グリベック」の一時中断や減薬で管理可能です。血球数を定期的に観察してください。重篤なうっ血性心不全や左心室機能不全、肝不全と肝損傷など肝移植を必要とする重篤な肝障害が報告されています。心疾患や肝機能障害のある患者さんへの投与にあたっては注意深い観察が必要です。

出血が起きる恐れがあります。KIT陽性GISTの患者さんで重篤な胃腸（GI）出血が報告されています。皮膚反応、レボチロキシン置換薬を使用している患者さんにおける甲状腺機能低下症、命に関わる胃腸穿孔、場合によっては致命的な腫瘍崩壊症候群なども「グリベック」の副作用として報告されています。治療に先立って脱水症および高尿酸値を正常化してください。長期的に使用すると、肝臓、腎臓、心臓などに毒性が生じる恐れ、また、免疫系が抑制される恐れもあります。好酸球増加症候群と心合併のある患者さんにおいては、心疾患の症例が「グリベック」による治療の開始と関連付けられています。「グリベック」を小児が服用した場合、成長の遅れが報告されています。「グリベック」による治療が子供の成長に及ぼす長期的影響は未解明です。

最も多い副作用は、体液貯留、筋肉の痙攣や筋肉痛、骨の痛み、腹部痛、食欲不振、嘔吐、下痢、ヘモグロビン減少、出血、悪心、疲労感、発疹などです。

処方にあたっては詳しい処方情報をご覧ください。

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ENESTcmr試験における分子遺伝学的効果（血中のBCR-ABL発現量の減少）は国際基準に基づき下記の4つのレベルで定義されています。

• MMR （分子遺伝学的寛解：BCR-ABL発現量が0.1％以下に減少）
• MR4 （BCR-ABL発現量が0.01％ 以下に減少)
• MR4.5 (BCR-ABL発現量が 0.0032％以下に減少)
• BCR-ABL検出限界値以下(少なくとも4.5logの感度でBCR-ABLが検出不能)

参考資料

• 1. Hughes TP, Lipton JH, Spector N et al. Switching to Nilotinib Associated with Continued Deeper Molecular Responses in CML-CP Patients with Minimal Residual Disease After ≥ 2 Years on Imatinib: ENESTcmr 2-Year Follow-Up Results. ASH abstract #694, 2012.
• 2. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial.Lancet Oncol. 2011;12(9):841-851.
• 3. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012;119(5):1123-1129.
• 4. Discontinuation study of imatinib in adult CP CML patients who have a complete molecular response to imatinib. Trial identifier NCT01564836. http://www.clinicaltrials.gov. Updated March 27, 2012. Accessed September 25, 2012.
• 5. Multicenter trial estimating the persistence of molecular remission in chronic myeloid leukemia in long term after stopping imatinib (STIM2). Trial identifier NCTO1343173.http://www.clinicaltrials.gov. Updated June 13, 2012. Accessed September 25, 2012.
• 6. Shami PJ, Deininger M. Evolving treatment strategies for patiensnewly diagnosed with chronic myeloid leukemia: the role of second-generation BCR-ABL inhibitors as first-line therapy.Leukemia. 2012;26(2):214-224.
• 7. Hochhaus A, Hughes TP, Saglio G et al. Outcome of Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Based on Early Molecular Response and Factors Associated with Early Response: 4-Year Follow-up Data from ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials - Newly Diagnosed Patients). ASH abstract #167, 2012.
• 8. American Cancer Society. Detailed Guide: CML. What are the key statistics about CML? (09/07/2012 Revision) Available at: http://www.cancer.org/Cancer/Leukemia-ChronicMyeloidCML/DetailedGuide/leukemia-chronic-myeloid-myelogenous-key-statistics. Accessed October 2012.
• 9. Central European Leukemia Study Group. About CML. Available at: http://www.cml-info.com/de/healthcare-professionals/about-cml.html. Accessed October 2012.
• 10. A Study of Imatinib Versus Nilotinib in Adult Patients With Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive (Ph+) Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) (ENESTnd). Trial identifier NCT00471497. http://www.clinicaltrials.gov. Updated July, 18, 2012. Accessed November 20, 2012.
• 11. Kantarjian HM, Kim DW, Issaragrilsil S et al. ENESTnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). ASH abstract #1676, 2012.

免責事項

本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリスクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解下さい。なお、詳細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けておりますForm20-Fをご参照下さい。

ノバルティス ファーマ株式会社について

ノバルティスは、ヘルスケアにおける世界的リーダーです。革新的な新薬、アイケア（眼科用医療機器、コンタクトレンズなど）、高品質かつ安価なジェネリック医薬品、予防のためのワクチン･診断関連事業、OTC医薬品、動物用医薬品など、幅広い分野の製品を提供しています。ノバルティス グループ全体の2011年の売上高は586億米ドル、研究開発費は96億米ドル（減損・償却費用を除くと92億米ドル）でした。スイス･バーゼル市に本拠を置くノバルティスは、約127,000人の社員を擁しており、世界140カ国以上で製品が販売されています。詳細はインターネットをご覧下さい。http://www.novartis.com/

以上