ドラッグオフ開始

グリベックを飲み始めてから4年と10ヶ月、CMRからは3年超、ついに断薬に入りました！！

フラワー・オブ・ライフ（著：よしながふみ）に出てくるのは「どの」白血病か

「白血病」にかかり、姉からの「骨髄移植」を経て高1に復帰した主人公・春太郎を中心に、高校一年生の一年間を書いたよしながふみ先生の名作「フラワー・オブ・ライフ」（単行本版で全4巻、文庫版で全3巻）を読みました。以下、クライマックスについてネタバレがありますので未読の方はこのまま本屋に行ってご購入・読破の上でご笑覧ください。


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CML患者としては、どの白血病なのかが一患者としては気になるところであります。単行本版1巻の出版年月が2004年4月なので、慢性骨髄性白血病なら既にグリベックが2001年に承認されているのでおそらく造血幹細胞移植には至らないでしょう。とすると、「急性白血病と慢性白血病の比は約4：1で」あり、「急性白血病の内、骨髄性とリンパ性の比は、成人では約4：1、小児では逆に約1：4」であることから、マンガのケースは小児でもあるので急性リンパ性白血病（ALL）でしょうか（日本成人白血病治療共同研究グループ） 。

小児ですと、現在では「小児の急性リンパ性白血病は、現在では90％が治癒可能になっており、そのうち70％以上は化学療法のみで治癒します。残りの20％弱は、造血幹細胞移植を併用して治癒」するそうです（gooヘルスケア）。残念ながら移植後の生存率までは調べられませんでしたが、概ねマンガの示すところ（5年90%）あたりとすると、初期のイマチニブの結果（7年93%）に近いものがあります。（ノバルティス, 2008年）

「死亡率は一割」という言霊（フラワー・オブ・ライフ (4) , 2007年）

このクライマックスのシーンではその主人公の受け止め方がなんで自分が告知されたときとこんなに違うかな、と一瞬違和感がありましたが、あくまで骨髄移植という大変な選択をしたうえでのこの率なので、ただ毎日グリベックを飲むだけの自分が受け止めた「7年で1割が死ぬ」という確率論とはまた全然違うんだろうなとすぐに思い至りました。

同じ「白血病」患者でもこれだけ受け止め方が違うということでしょう。2015年の今ではグリベック服用のCML患者の死亡率は一般集団と変わらないという研究結果がいくつもあり、副作用さえひどくなければ気を病む必要が全くないので、そのギャップもあると思います。


でも、ここでのタイトルの意味を明らかにするくだりは本当に見事でした。

「10%なんてあんまりだ」という心の声（フラワー・オブ・ライフ (4) , 2007年）

（都立）高校生のいい意味でのきゃぴきゃぴ感をずっと描いてきた「フラワー・オブ・ライフ」という華やかなタイトルに実は込められていた死との対比をここで差し込んだからこそ、それを飲み込んだ最終回の春太郎と親友・翔太のやり取りと、最後の桜の散る下を歩く二人は、タイトルそのままの意味にふさわしい美しいエンディングでした。入学式を「グローバル・スタンダード」に合わせて9月にという議論もありますが、別れと出会いの季節に桜が重なることを考えると、やっぱり3月卒業、4月入学がうつくしいようにおもえてなりません。

クリエイター（マンガ家）になること、家族との関係、友人関係、等々、短い4巻の間にぎゅっと無理なく詰め込んだ名作だと思います。よしながふみ先生、素晴らしい作品をありがとうございました。

桜の散る下を歩く二人（フラワー・オブ・ライフ (4) , 2007年）

記事紹介：慢性骨髄性白血病の再発を防ぐ治療薬の開発へ、広島大学グループが新しい発見（Medエッジ）

これは素晴らしいニュースです。既に治験を通っている安全な抗生物質をチロシンキナーゼ阻害剤（この研究ではイマチニブ）と一緒に取ることで、がん幹細胞をやっつけて再発可能性を下げることができるようです。まだマウス段階なのでこれから人間での治験をどんどん進めてほしいですね。

この研究は、早く治験を進めることでより多くの高額療養費にかかっている医療費を削減できますし、何より多くの患者のQoLが上がると思います。Quality Adjusted Life Years(QALYs)という概念（医療行為によって、健康な1年換算でどれだけ患者にとってインパクトがあるかを、サーベイをもとに指標化したもの。イギリスでは、1年QALYあたり2万ポンドくらいが医療費としてaffordableな限界というコンセンサスがあるようです）をPMDAも導入して、こういうQoLと医療費にインパクトがある治験はどんどん進めてほしいものです。

慢性骨髄性白血病（CML）において、抗がん剤治療後の再発の原因となる幹細胞の維持に必要な栄養源獲得のメカニズムがこのたび解明された。
　この栄養補給の阻害薬を既存の抗がん剤治療と併用することで、再発を防ぐ新しい治療法が期待される。
　広島大学などの研究グループが突き止めたもの。

Source: Med Edge, 2015

論文要旨（英語）のフォーカスはがん幹細胞の増殖メカニズムの解明にあるようです。

Understanding the specific survival of the rare chronic myelogenous leukaemia (CML) stem cell population could provide a target for therapeutics aimed at eradicating these cells. However, little is known about how survival signalling is regulated in CML stem cells. In this study, we survey global metabolic differences between murine normal haematopoietic stem cells (HSCs) and CML stem cells using metabolomics techniques. Strikingly, we show that CML stem cells accumulate significantly higher levels of certain dipeptide species than normal HSCs. Once internalized, these dipeptide species activate amino-acid signalling via a pathway involving p38MAPK and the stemness transcription factor Smad3, which promotes CML stem cell maintenance. Importantly, pharmacological inhibition of dipeptide uptake inhibits CML stem cell activity in vivo. Our results demonstrate that dipeptide species support CML stem cell maintenance by activating p38MAPK-Smad3 signalling in vivo, and thus point towards a potential therapeutic target for CML treatment.

Source: Naka K et al. 2015. 'Dipeptide species regulate p38MAPK-Smad3 signalling to maintain chronic myelogenous leukaemia stem cells.'

イギリス生活（９）過去最短の病院滞在時間

レセプションで受付して数分で血液検査、その後20分くらいしたら呼ばれてSpecialist Nurse（専門看護師：すべてを医者が診断するのではなく、診断が確定して慢性期で安定している患者はそれ専門の資格を取ったNurseが診察できる極めて効率的な仕組みになっています）との面談が5分程度、処方箋を待つのに10分程度、処方箋を近くのSainsbury'sの薬局にてグリベックに変えてもらうのに15分程度、全部で驚きの一時間程度ですべてのプロセス（受付、血液検査、診察、薬受け取り）が終わりました。

予約時間が午後3時と病院の中でも最後のほうであったことに加え、制度上会計がない仕組みにせよ（相変わらず妻の配偶者ビザで滞在しているニートに対して一切合切無料です、ありがたやありがたや）、この効率は学ぶべきところがあると思います。NHS自体は、非効率さが良くニュースになったりビジネスケースになったりしているものですが、隣の芝生は青く見える以上の無駄のない国民性を感じました。

診察ではヘモグロビンが減っていることが話題になりまして、過去のデータを取っていなかったのでこのたび昔の血液検査の結果もひっくり返して調べてみましたが、全くもって過去データの範囲内でした。むしろ、白血球数が増えている（正常に戻っている）のが気になるところです。先週おそらく友人からもらった咳の風邪とまだ闘っているのでしょう。

記事紹介：低量被爆は白血病のリスクを高めるのか（毎日新聞）

毎日新聞の記事、「白血病：リスク、低線量被ばくでも増　欧米３０万人調査」を読んで、本当にそうかと確認するため元の論文に当たりました。
（以下引用、下線は筆者）

チームは過去約６０年間、フランスと英国、米国の原発や核燃料施設などで１年以上働いた約３０万８３００人の健康状態と被ばく線量の関係を統計的に分析した。結果は、被ばくがなくても白血病を発症する可能性を１とする「相対リスク」を考えた場合、１ミリシーベルトの被ばくごとに相対リスクが１０００分の３程度上昇するという内容。１００ミリシーベルト以下の低線量でもリスクはなくならないとした。

高線量でのリスク増についてはもはや科学的には異論がないところであるので、果たして低線量でもリスクが線量に比例するのか、それとも身体の治癒能力がまさり低線量ではリスクが増えないのか、といった論で二分されていると理解していました。

元論文はおそらくこちらです。
Ionising radiation and risk of death from leukaemia and lymphoma in radiation-monitored workers (INWORKS): an international cohort study

そして問題のチャートがコチラ。横軸が累積線量（cumulative radiation dose）、縦軸が相対リスク（ a 2-year exposure lag assumption and death caused by leukaemia excluding CLL）になります。

Relative risk of leukaemia excluding chronic lymphocytic leukaemia associated with 2-year lagged cumulative red bone marrow dose

上下の幅は、相対リスクの90%信頼区間（統計的に10回に9回はこのレンジ内に収まる）ですが、論文では低線量と白血病の相関関係の強い証拠と結論付けていますが（this study provides strong evidence of an association between protracted low dose radiation exposure and leukaemia mortality.）、90%の統計的有意のレベル（10回に1回の誤差の可能性では高すぎるという判断で、通常は95%ないし99%というより高い信頼区間でサイエンスの議論はなされる）でも100mGy以下で傾きがゼロ（＝低線量ではリスクが増えない）という仮説をこれでは棄却できていない要に見えます。

こういう議論は、一般記事になると漏れてしまうところですが、政策判断をする上では重要なことだと思うので、論文が結論付けるままのほぼコピペではなくもう少し正確ないし丁寧なコミュニケーションを、少なくとも大手マスメディアには期待したいところであります。

論文紹介：細胞遺伝学的完全寛解に1年以内に達したCML患者の5年生存率は、一般人口と変わらない

別件で論文を調べていたら2015年4月に発表された比較的最新の面白い論文に出会いました。
Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials

ポイントは2点：

1. CML慢性期患者の5年生存率は、一般人口と比べて約5%ほど悪い（For the whole population of patients with CML-CP, 5-year survival was only slightly lower than that of the matched general population (relative survival 94·7% [95% 92·1–97·4]).）
2. 治療により1年以内に細胞遺伝学的完全寛解（CCyR＝骨髄中のフィラデルフィア染色体陽性細胞の割合が0％（20個中0個）の場合）に至った患者は、5年生存率は一般人口と変わらない（差がないという仮説を棄却できない）（Individuals of all ages with a report of complete cytogenetic response to treatment or deeper within 1 year had a 5-year survival similar to that of the general population.）

過去の記事見ても、自分がいつCCyRになっていたのか記録していないことがわかりましたが（確か3か月後あたりで達成していたと思うのだが）、1年でその先のMMR（分子遺伝学的効果）に至っているので、まあどう考えても2の条件を満たしていますね。

妻に話したら、「あなたが死ぬ心配はもうしていない」と言われました。CMLは本当に死なない病気になったんですね。願わくばこのまま変異もグリベック耐性も出ず、とっととドラッグオフできますように。祈

イギリス生活（８）ついに留学生にも保険料が適用、ただし年間150ポンド

この「4月6日より、英国に6ヶ月以上滞在する非ヨーロッパ国籍者は、滞在中にNHSの対象者となるために健康保険付加料の支払いが義務付けられ」るようになったようです。
英国政府のアナウンスメント（日本語）

1月のビザ申請の時には何も言われなかったので急な感じもしますが、まあ一銭も払わずに治療を受けていて若干心苦しかったので、値段が学生は年150ポンド（2015年5月末時点）とのは極めて良心的な設定だと思います。ちなみに、「留学生によるNHSの利用額は毎年約4億3千万ポンドであり、一人当たり7百ポンド以上」だそうですので、もっとチャージされても文句は言えないようですね。おそらく、自分がイギリスにいることでかかっている医療費は二ケタ違うでしょうから。。。イギリスの納税者の皆様ありがとうございます。

（以下ニュースリリースの導入部分）

4月6日より、英国に6ヶ月以上滞在する非ヨーロッパ国籍者は、滞在中にNHSの対象者となるために健康保険付加料の支払いが義務付けられます。

現在、労働、就学または家族に合流するために訪英する非ヨーロッパ国籍者は、永住者と同様に英国のナショナルヘルスサービス(NHS)の無料診療を受けています。
今回の変更は、居住のために訪英する人々が医療費を適切に負担することを確実にするものです。

さらなる詳細はこちら

記事紹介：長期的なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用・・・脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧といった致死的疾患のリスクが上昇？

グリベックが出て14年、第二世代が出て6年経つので、そろそろ遂に長期的なチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用の話も出てきたようですね。やっぱりどっかでドラッグオフにチャレンジせないといかんなぁ。

以下引用（下線はブログ作成者が追加）：

土曜日血液学会関東地方会に参加しました。どちらかというと各病院で問題のあった症例の検討発表会という内容のものです。当院からも珍しい症例を出してきました。
　その中で、慢性骨髄性白血病のお薬、分子標的医療薬のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の副作用についての報告が２題ありました。
　最近４種類目の薬も認可され、慢性骨髄性白血病はエイズと同じように死なない病気に変化しているのですが、長期間使うことでどうも副作用として脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧といった致死的疾患のリスクが上昇するのではといった報告が上がってきているのです。
　チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の出現で、幹細胞移植をしなければ５年以内に７０％以上が急性白血病に至り致死的であった慢性骨髄性白血病は、TKIを飲めば９０％以上何もおきない疾患に変化しました。（どちらも正しい治療：お金または期待？　医者のさじ加減）
　しかし最初のTKIグリベックが出てから１４年、第２世代のTKIから６年前後の使用経験しかないため、長期の安全性というものは実はわかっていません。もちろんこの脳梗塞、心筋梗塞、肺高血圧等の副作用の出現はとびきり高いわけではありません。そして大部分の症例は薬をやめることで回復します。しかし不幸な転機を迎える方は残念ながらいらっしゃるのです。
　じゃあ今回の馬鹿な記事のように薬を飲まない方がよかったのではにはなりません。飲まなれば治すことのできない急性白血病で命を落としてしまったからです。だからこそ、メリットの方がデメリットより高いから副作用をしっかりわかった上で患者さんに処方するのです。（もちろん個人の価値観は様々です）

元記事:
「現役医師20人『医者が飲まないクスリ』」を読んで
薬の使い方、マスコミはもっと勉強を
http://www.m3.com/open/iryoIshin/article/305733/?category=opinion

イギリス生活（7）通常運航の検診における日本との彼我の差異

ロンドンでは二回目、前回から三ヶ月ぶりの検診でしたが、血液検査は相変わらず問題なし（WBC3.2, RBC 4.00, PLT 133）。次回はバンクホリデーに重なっているため二ヶ月少し先の予約になりました。

今日は前回ほど混んでいないため（Haematology outopatientの待合室の席が3分の1埋まる程度）、受付から薬を受け取るまでイギリスらしからぬ一時間半で終わりました。期待値が下がっているのかもしれませんが、お陰でせっかく届いた三島由紀夫の豊饒の海四部作の第一部「春の雪」が全然進みませんでした。

今回は特にこれと言った面白いことはなかったので、あえて日本と幾つかの観点で運営の違いを比較してみます。

1）血液検査
今回から担当の先生が変わったため（前回は多分忙しすぎてSpecialist Nurseが対応してくれた）、自己紹介を兼ねて？改めてCMR（分子学的完全寛解）であることを確認する*のと、年に一回ということの肝臓系の検査が加わって計七本も血液を取られました。

肝臓系のは多分日本で毎回取られている（＝so far so goodで問題がない）指標でしょうが、こちらでは年に一回で十分ということで、無駄の排除がこっちの方が徹底されているなあと思います。

2）医療情報の共有
さらに、検査結果は数週間で届くのでそれを担当医がダブルチェックしてから私宛に結果をレターで教えてくれるそうです。医療情報の透明性は圧倒的にこちらの方が高いですね、というか当たり前の基準が違いすぎる。日本の某大学病院で、自分のデータで渡してほしい、うちでは出してません、なぜだ、出さないルールになっているからです、という不毛な押し問答を待合室で見て絶望したのとは隔絶の感があります。

*日本の先生は紹介状レター以上のデータを私にくれていないですが、アデンブルックスでもCMR確認はしたので、医者間でのデータのやり取りはこちらもあまりしないのかもしれません。

3）処方薬の提供
処方薬をもらうPharmacyもSainsberry's（大手スーパーの一つ）にアウトソースされていて、驚きの15分程度で出てきました。日本での平均待ち時間1時間前後、アデンブルックスで半日かかって結局翌日取りに行く羽目になった、とか比べると圧倒的に効率が良いです。というか、同じイギリス内なのに違いすぎるのは、NHSと雖もClinical Commisioning Groupごとに実質の経営が分かれているためかと思いますが、こうやってユニバーサルケアと競争導入のバランスを肌で感じることができます。

4）健康診断収入の位置付け
なお、General Health Checkを有料でいいから受けたいのでこの病院でそういうサービスないのか、と相談したところ、通常の健康診断ならGP（かかりつけ医）でやってね、ということでした。日本だったら人間ドックとかのパンフレットを渡されそうなものですが、これが役割分担というやつでしょうか。せっかくの収益機会が勿体無く見えますが、専門病院のリソースはよりクリティカルな患者に使うべきですね。

しかしながら、ガンマーカー等の検査付きの高級なものはどうなのか、聞きそびれてしまいました。。。せっかくなんでまあアドバイスされた通りとりあえずGPに相談してみようかな、とおもいます。引っ越してきてから登録しただけでまだ一回も何も相談していないので、顔合わせも兼ねまして行ってみませう。

イギリス生活（６）なんでグリベックのジェネリックがないんだろう？

こちらの記事で、日本でもCML適応のグリベックのジェネリックがたくさん出てきたことでふと、なんでイギリスにはないんだろう、という疑問に気づきました。特許の期間が長いということはないだろうし、どういうロジックなのか後ほど調べてみようと思います。

以下日本のジェネリック一覧の元記事からの引用：

イギリス生活（５）イギリス国内のHaematologyの転院＆2015年明けました

遅ればせながら、2015年明けましておめでとうございます。ケンブリッジの某Master Courseを卒業後、Londonに移って数か月、無事に新しい病院（Gay's Hospital）にて引き続き無料で治療を受けて元気に生きております。

転院の際には、Addenbrooke'sの先生にLondonに引っ越す理由を説明し、近くの病院を紹介してくれ、と伝えたら彼女が知っていてHaematologyのちゃんとした病院に向けてきちんとレターを書いてくれたので、時期が来たら新しい病院からAppointmentの連絡を頂きました。一銭も払っていない身なのに、ありがたいことです。

ちなみに、こちらでは骨髄検査は標準治療外とのことで、血液検査で変な数値が出ない限りは行わないとのこと、NHSのCommission Groupごとの予算が決まっていることもありますが、コストのみならず患者のQoLを考えても妥当だと思います。

その血液検査の結果は相変わらずの低空飛行で、血小板の数値がちょっと高かったのですがまあ過去にもあったので問題ないでしょう（先生も何も言わなかったし）。

白血球数 ('000 / ul)

赤血球数 (100 million / ul)

血小板数 ('000 / ul)